A segunda temporada consiste em um total de 22 episódios que foram transmitidos entre 21 de agosto de 2006 e 2 de abril de 2007. Segue imediatamente a fuga da primeira temporada. Um novo personagem principal foi introduzido, o agente do FBI Alexander Mahone, representado por William Fichtner. A primeira metade da temporada gira em torno da fuga, da jornada dos personagens até suas famílias, do dinheiro de Westmoreland e do plano de Michael de escapar do país. A segunda metade da temporada foca no enredo de conspiração montado na série. Em Portugal, a segunda temporada estreiou no dia 6 de abril de 2007 e terminou no dia 10 de junho de 2007. No Brasil, foi transmitida entre os dias 7 de janeiro de 2007 e 11 de outubro de 2007, sendo os nove últimos episódios dublados.